VHL综合征
又称：
希佩尔-林道综合征、林岛综合征
科室：
眼科、肾内科、神经外科
概述
一种能引发多种肿瘤的罕见遗传病
脑或脊髓的肿瘤最常见
父母一方患者，子女至少有一半可能患病
总体预后较差，早发现、早治疗可有效控制症状
定义
VHL综合征是一种少见的遗传性疾病，它会导致身体多个部位出现肿瘤。
VHL的英文全称是Von Hippel-Lindau，Von Hippel是一位德国医生的名字，Lindau是一位瑞典医生的名字，他们最早注意到这种疾病的遗传规律，所以以他们的名字来命名了这种疾病。
VHL综合征又称希佩尔-林道综合征、林岛综合征，是由于VHL抑癌基因突变引起的常染色体显性遗传病。
患者表现为多个部位多发肿瘤，常见的有中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等[1-2]。
分型
国际上根据患者是否存在嗜铬细胞瘤，将VHL病分为两型。
1型
1型患者的特点是血管母细胞瘤和肾癌高发，无嗜铬细胞瘤，具体又可分为两个亚型，1A型（有肾癌），1B型（无肾癌）。
1型患者的基因特点是，突变多导致VHL蛋白功能完全缺失。
2型
2型患者都存在嗜铬细胞瘤，并进一步分为三个亚型：2A型无肾癌；2B型有肾癌；2C仅有嗜铬细胞瘤，没有其他类型的肿瘤。
2型患者的基因特点是，突变仅导致VHL蛋白部分改变。
发病情况
VHL综合征在全球范围内属于罕见疾病。国外统计数据显示，约每36000人中就有1人患病，我国尚无该病的发病数据[3]。
患者一般在青年或者儿童时期就开始发病，到60岁时，各种疾病基本都会表现出来。有研究显示，我国VHL综合征患者的症状表现比较明显，国外患者在60岁时的症状表现率达到87%，而国内患者的这一比例高达97%[4]。
VHL综合征的发病不受性别影响，有明显的遗传属性，所以VHL综合征家族史，是该病的高危因素。简单说来，就是如果一个人的父母、祖父母、外祖父母、兄弟姐妹、子女等亲属中有该病患者，那么他患病的风险非常大。
病因
VHL综合征发病的原因是基因突变，目前发现的有500多种突变形式，包括错义突变、无义突变、小片段缺失和插入、大片段缺失和剪接突变等。
致病原因
VHL综合征是由于VHL基因突变导致的遗传性疾病，通过常染色体显性遗传方式传播。
人类细胞中有23对染色体，其中22对是常染色体，1对是性染色体，染色体上有大量基因，包含了父母遗传下来的信息。
如果基因突变导致常染色体出现问题，就可能导致常染色体遗传病，它的遗传方式又分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种。
显性遗传的特点是，患者只需要从父或母亲那里继承一个异常基因就可能发病。即如果父母一方患病，子女患病的可能性至少是50%；如果父母双方患病，子女患病的可能性是100%。
对于VHL综合征患者来说，从父母那里遗传到异常基因是发病的重要原因，但少数患者也会自身直接出现基因突变的情况。
发病机制
VHL基因位于人类3号常染色体上，主要负责编码VHL蛋白。
VHL蛋白可以降解一类促进肿瘤生长的蛋白质（称为HIF），从而抑制肿瘤生长。
当VHL基因发生突变时，VHL蛋白的功能会减弱或丧失，无法正常降解HIF。
于是HIF会越来越多，会促使肿瘤生长相关基因的过度表达，进而导致人体多个部位出现多种类型的肿瘤。
症状
VHL综合征会引发多种类型的肿瘤，不同患者的临床症状也很不相同。
在我国的VHL患者中，中枢神经系统出现肿瘤的比例最高，然后是胰腺、肾脏、视网膜和肾上腺以及淋巴与生殖系统囊肿[4]。
以下列举几种VHL综合征常见肿瘤的临床症状[5]。
中枢神经系统血管母细胞瘤
肿瘤好发部位依次为小脑、脊髓和脑干等，临床表现主要取决于肿瘤位置和对周围神经组织压迫的程度。
常见症状包括头痛、恶心、视力减退、身体不能保持平衡、肢体无力或麻木以及意识、运动、语言障碍等。
视网膜血管母细胞瘤
肿瘤长在眼睛的视网膜上，多数为双侧多发。
肿瘤较小时，患者多无临床症状；当肿瘤继续增大，可引起视力下降、视野缺损、闪光、眼球内出血甚至失明等症状。
肾细胞癌或肾囊肿
肾细胞癌是一种恶性肿瘤，是VHL综合征患者的常见死因，初期可能无明显症状，随着病情发展可能出现血尿、腰痛、腹部肿块等症状。
肾囊肿则是良性肾脏肿瘤，它与普通肾囊肿的不同之处在于，它的囊壁和囊液中可能有癌细胞，有转变为肾癌的潜在风险。
胰腺肿瘤或囊肿
VHL病相关胰腺病变包括囊肿、浆液性囊腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，超过90％的患者临床症状不明显。
当囊肿或肿瘤堵塞胰管时，可导致腹泻、便秘、腹痛、消化不良等表现。
当胰腺病变导致胰岛素输送受阻，患者可能出现血糖升高。
嗜铬细胞瘤
90％以上发生在肾上腺，其余可发生在颈动脉窦、迷走神经和腹主动脉旁，平均发病年龄为34岁。
血压升高是最常见的临床表现，其他症状包括心律失常、心悸、焦虑、恐惧和濒死感等。
内淋巴囊肿瘤
约3％～16％的患者会出现内淋巴囊肿瘤，多发于耳内。
常见的临床表现有耳鸣、眩晕、听力减退、耳胀感或面部感觉减退以及疼痛、发热、全身乏力等。
生殖系统囊肿
在男性VHL综合征患者中，较常见的病变是附睾囊腺瘤，可能影响到一个或两个附睾，但它通常不会影响生育能力。
对于女性VHL综合征患者来说，可能发生生殖系统的囊腺瘤，多数情况下，这种病变不会导致任何症状，但有时也会引发腹痛。
就医
不同患者的症状差别较大，VHL综合征患者可以依据出现的主要症状选择相应的科室就诊。
就医科室
神经外科
如果患者出现头痛、身体不能保持平衡、肢体无力或麻木，建议及时前往神经外科就诊以明确诊断。
眼科
如果出现视力障碍，包括视力下降、视野缺损等症状，建议就诊于眼科明确诊断。
肾内科
如果患者出现腰痛、血尿、肾部肿物等表现，可以前往肾内科明确诊断。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
保持冷静，避免恐慌。
收集家族史相关信息，了解是否有相关疾病患者。
建议家属陪同
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
最不舒服的症状有哪些？
这些症状持续多久了？
什么情况下加重或减轻？
病史清单
家里有人得VHL综合征吗？
有没有确诊某些肿瘤或癌症？
接受过哪些治疗？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
基因检测：VHL基因突变的检测。
影像学检查：头颅和全身的CT或MRI等。
其他相关检查：眼底检查、肾脏及内分泌相关检查等。
用药清单
如果已接受治疗，准备好使用过的药物清单及剂量信息等。
诊断
VHL综合征的诊断可分为临床诊断和基因诊断。
临床诊断依据病史、临床表现以及影像学检查、实验室检查、 病理检查等综合判断。
基因诊断是诊断的“金标准”，当临床确诊后或虽未临床确诊但高度疑似时，都需要基因检测进一步作诊断。
诊断依据
临床诊断
VHL综合征临床诊断的要点包括：中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿或神经内分泌瘤以及内淋巴囊肿瘤7种肿瘤。
根据患者的临床症状、体征、影像学检查、实验室检查、病理学检查综合判断，可以确诊是否患有以上疾病。再结合家族史作出临床诊断[5-7]。
有明确家族史
当患者的父母、兄弟姐妹、子女中有人确诊为VHL综合征时，那么存在以上7种肿瘤之一就可以明确诊断为VHL综合征。
无明确家族史
当患者的父母、兄弟姐妹、子女中没人确诊为VHL综合征时，那么必须出现至少2个血管母细胞瘤或者1个血管母细胞瘤加上上述7种肿瘤之一，才可以诊断为VHL综合征。
基因诊断
基因诊断是诊断VHL综合征的“金标准”。
检测患者的基因，如果发现VHL基因的异常突变，就可以确诊此病。
需要注意的是，在疾病早期，部分患者可能不满足临床诊断的标准，这种情况可能会延误病情。因此，只要患者出现与VHL相关的病变表现时，即使当时不满足临床诊断标准，也应尽早进行基因检测，以便及时发现疾病，尽早采取治疗措施。
鉴别诊断
多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）
相同点：都是遗传性疾病，表现为多个脏器的肿瘤病变。
不同点：MEN2主要影响甲状腺、副甲状腺和肾上腺，而VHL综合征主要表现为视网膜血管瘤、颅内血管瘤、脊髓血管瘤等。可通过基因检测鉴别诊断。
神经纤维瘤病2型（NF2）
相同点：都是遗传性疾病，主要表现为颅内和脊髓肿瘤。
不同点：NF2主要发生于听神经不导致其他脏器病变，而VHL综合征除了神经系统，还可能涉及视网膜、肾脏等部位。可通过基因检测鉴别诊断。
肾母细胞瘤
相同点：都可以影响肾脏，表现为有肾部肿物和血尿等。
不同点：肾母细胞瘤主要发生于儿童，是单侧性肾脏肿瘤，且无遗传性；而VHL综合征是遗传性疾病，可以同时影响多个脏器。可通过基因检测鉴别诊断。
治疗
治疗目的：控制症状、减缓病程进展，提高生活质量。
治疗原则：综合治疗，根据病变部位和严重程度选择合适的治疗方式。
以下列举VHL综合征部分肿瘤的主要治疗策略，具体治疗方案还要根据患者的具体情况而定。
中枢神经系统血管母细胞瘤
治疗策略主要考虑肿瘤的大小、位置、对正常功能的影响以及患者的一般状态。
首选手术治疗，肿瘤较大时，可先通过介入减缓肿瘤的供血再手术切除。
不耐受手术的患者，可以考虑放疗。
视网膜血管母细胞瘤
治疗方法包括激光光凝（焚化肿瘤）、冷冻治疗（冷冻击溃肿瘤）、药物、手术、放疗等。
激光光凝或冷冻治疗是首选方案，适用于瘤体直径不超过1.5 mm的血管瘤。
手术治疗适用于玻璃体视网膜增生明显或伴有视网膜剥离和玻璃体积血的患者。
如果常规方法不起效，可使用抗血管生成药物治疗。
当病情进展迅速，也可尝试放射。
肾细胞癌或肾囊肿
肾细胞癌的治疗方法包括主动监测、手术和药物治疗，原则是尽量减少手术次数，保护肾功能。
主动监测：对于最大肿瘤直径<3 cm的患者，推荐主动监测，每年行一次腹部增强CT检查。
手术：保留肾单位手术是最佳治疗方式，目标是在切除肿瘤的前提下尽可能保存正常肾组织；微创腔镜手术(包括机器人辅助)与开放手术都可用，开放手术更常规；肿瘤过大时，可进行根治性肾切除手术。
药物治疗：可用的靶向药物包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼等。 可用靶向药联合射频、微波、冷冻和高能聚焦超声等局部能量治疗，以更好地延长患者的肾功能保留时间。
肾囊肿为良性肾脏肿瘤，一般不需要治疗，但在大小、位置或症状影响生活质量时，可以考虑手术切除或者介入治疗。
胰腺肿瘤或囊肿
VHL病相关胰腺病变包括囊肿、浆液性囊腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。
胰腺囊肿和浆液性囊腺瘤大多无恶性倾向，一般不需要手术干预。
胰腺神经内分泌肿瘤具有潜在的转移风险，应根据肿瘤大小，生长快慢和基因突变类型决定处理方式。手术指征为肿瘤>3 cm或肿瘤倍增时间<500 天，也可根据情况选择化疗、靶向治疗、激素治疗等。
嗜铬细胞瘤
腹腔镜肾上腺部分切除术是首选治疗，某些情况下可能需要切除所有受累的肾上腺。
对于无法手术切除的患者，可考虑放疗、靶向治疗、免疫治疗等。
内淋巴囊肿瘤
治疗方法包括手术切除、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等，具体取决于肿瘤的大小和位置。
手术对于保护患者听力具有一定效果，一般是首选，但手术时机很重要，需要综合考虑肿瘤的生长速度、术前听力水平、手术导致听力下降和面神经损伤的可能性等因素，作出合适的选择。
生殖系统病变
多采取期待治疗，可通过B超定期监测肿瘤大小，具体治疗方案取决于患者的年龄、病变程度以及生殖功能需求。
部分情况下可能需要手术切除或其他介入治疗。
预后
VHL综合征无法完全治愈，总体预后较差。但是早发现、早治疗，对于预后有积极影响。
治愈情况
VHL综合征属于遗传性疾病，目前尚无根治方法，但通过早期诊断、积极治疗和定期随访，可以对症状进行有效控制，从而延缓病程进展，提高患者的生活质量。
由于VHL综合征比较罕见，发病人数较少，所以没有明确的关于预后的权威统计数据，但有相关临床研究显示，我国VHL综合征患者的中位生存期，男为62岁、女为69岁，与VHL相关的死亡率最常见于肾透明细胞癌和中枢神经系统肿瘤[8]。
需要说明的是，中位生存期是一个用来描述疾病预后和治疗效果的统计学概念。它表示的是一半患者在某种疾病或接受某种治疗后存活的时间，仅用于研究，不代表患者的具体生存时间。
预后因素
VHL综合征的预后受多种因素影响，目前认为主要因素有以下几点[9-10]。
首次发病年龄
首次发病年龄越小，一般预后越差；如果首次发病时年龄较大，则可能预后较好。
首次发病症状
VHL综合征涉及多部位的肿瘤，首次发病的症状也各不相同。
有研究显示，中枢神经系统首先出现症状的患者比腹部首先出现症状的患者，寿命更短、预后更差。
家族史
有明确家族史的患者，一般预后较差。
如果患者的亲属中没有明确患VHL综合征的人，则可能预后较好。
基因突变类型
VHL综合征患者的基因突变类型多种多样，目前研究认为，基因非错义突变的患者比其他患者预后更差。
治疗情况
如果能给予及时、合理的治疗，患者症状得到有效控制，那么一般预后较好。
如果治疗延误或方案不合理，则会对预后产生消极影响。
日常
VHL综合征患者日常要尽量保持积极的心态，生活规律、饮食均衡，还要注意定期复诊，随时监测病情变化。
日常管理
心理支持
做好心理建设，才能更好地与病魔抗争，可以做好以下几点。
接受病情。患者可以了解这一疾病的基本情况，认识到科学治疗可以控制症状，缓解对疾病的恐惧感。医生和家属也应对患者进行安慰，帮助患者对疾病建立正确的认识。
主动寻求心理支持。患者可以与亲友多聊天、谈心，缓解内心的焦虑、压抑感，有严重的不良情绪时，可以主动寻求心理医生的帮助。医生和家属也要时刻关注患者的情绪，出现问题及时干预。
加强互助交流。患者可以加入VHL综合征或其他慢性病患者的互助团体，积极与其他患者交流经验，互相鼓励和支持，逐渐树立与疾病斗争的信心。
饮食管理
VHL综合征患者可能伴随多种肿瘤的长期消耗，所以饮食要均衡、全面。
平时注意摄入足够的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质等营养成分，以满足身体正常运作所需。
另外，还要避免过度摄入高热量食物，保持健康的体重；保证适当的饮水量，预防尿路感染和结石。
如果医生有特殊的饮食要求，还应遵从医嘱。
生活管理
VHL综合征患者可能要面对身体各部位陆续出现的病变，在日常生活中，要保持健康的生活习惯，以良好的身心状态尽力与病魔作斗争，具体可以做好以下几方面。
保持良好的作息习惯。早睡早起，保证充足的睡眠，避免熬夜和过度劳累。
戒烟限酒。喝酒、抽烟不利于康复，可以根据医生的建议，主动戒除或减少这些习惯，为疾病康复创造良好的习惯。
适当运动。可以在医生指导下进行散步、游泳、瑜伽等和缓的运动，以增强体质。
随诊复查
VHL综合征患者的病情比较复杂，一般伴随多种肿瘤，可根据医生的要求定期复诊。
对于病情平稳的患者，可以每半年到1年进行1次复查，列举几项常见的检查项目。
影像学检查，如CT、磁共振（MRI）等，了解多个部位的病变情况。
眼底检查，观察视网膜血管瘤发展情况。
肾功能检查，监测肾脏病变和肾功能状况。
预防
VHL综合征属于遗传性疾病，目前没有办法能够绝对预防，但是可以通过筛查的方式，早发现、早干预，可以减缓病情发展，提高患者生活质量。
基因筛查
如果家族成员，比如祖父母、外祖父母、父母、兄弟姐妹、子女等，有人确诊为VHL综合征，那么应该进行基因检测，明确是否患病。
如果家族中有人患VHL综合征，个人又有意愿要孩子，那么孩子在母胎中时，可以通过采集胎儿绒毛组织或通过羊水穿刺进行基因检测，具体可遵循医生的安排。
在VHL家族中，子代可能比父母更早出现病症且可能更严重，所以要提前关注子代的健康状况。
临床筛查
大部分VHL相关病变在早期是可以控制的，所以对于明确具有VHL基因突变的患者，应尽早进行临床规律筛查，发现病情，及早干预，具体方案如下[2]。
1 ~4岁
每年进行1次眼底镜检查。
每年筛查是否出现血压、视力和听力的改变。
5 ~15 岁
每年进行1次常规体格检查和神经系统症状评估。
每年进行1次眼底镜检查（散瞳）。
每年进行1次分段甲氧基肾上腺素检査，特别是血浆游离异丙肾上腺素和尿24小时异丙肾上腺素。
从8岁（或更早）开始每年进行1次腹部B超检查，如果生化检测有异常应进行腹部磁共振（MRI）。
每2 ~3年行1次全面的听力评估，如果出现听力损失、耳鸣或眩晕应改为每年1次。
对于复发性耳部感染，每2 ~ 3年应行增强磁共振（MRI）薄层扫描以排除内淋巴囊肿瘤。
16岁以上
每年进行1次眼底镜检查（散瞳）。
每年1次体格检查，1次详细的腹部B超检查，至少隔年1次磁共振（MRI）平扫（孕期除外）。
每年进行1次分段甲氧基肾上腺素检查，特别是血浆游离异丙肾上腺素和尿24小时异丙肾上腺素。
每年进行1次腹部B超检查，如果生化检测有异常应进行腹部磁共振（MRI）。
每2 ~3年行1次头、颈椎、胸椎和腰椎的磁共振（MRI）平扫和增强，在后颅窝、内耳及岩突部应做薄层扫描以排除内淋巴囊肿瘤和神经轴的血管母细胞瘤。
每2~3年做1次听力评估。
孕期
常规眼底检查。
在怀孕的早、中、晚期针对嗜铭细胞瘤检查以确认在孕期和分娩时无活动性嗜铭细胞瘤。
孕期第4个月，头部和脊髓的磁共振（MRI）平扫。
由于孕期本身会出现头痛、恶心、呕吐等症状，可能会掩盖头部和脊髓病变的相关表现，因此当上述症状持续时应尽快前往医院就诊以排除肿瘤出现或进展的可能。
需要注意的是，对于还没有出现明显症状的VHL基因突变携带者，应选择使用磁共振（MRI）而非CT，减少射线诱导癌变的风险；同时，要进行特定部位的薄层扫描，以便及时发现和排除潜在的病变。
参考文献
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[2]
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Jiang-Yi Wang, Shuang-He Peng, et al. Risk factors for survival in patients with von Hippel-Lindau disease. J Med Genet. 2018, 55(5):322-328.
最新修订时间：2023.12.26 15:24
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