糖原累积病
概述
一类与酶异常相关的罕见遗传性代谢疾病
可出现血糖降低、乏力、肌肉痉挛、不能耐受高强度运动等症状
发病是由于分解和利用糖原的酶缺陷或缺失
饮食治疗、酶替代治疗、手术治疗等是常用治疗方法
定义
糖原累积病，也称为糖原贮积症(GSD)，是一大类罕见的遗传性代谢疾病，机体缺乏某些糖原分解或合成过程中的酶，或者酶的活性降低，导致无法正常代谢糖原，使得糖原在肝脏、肌肉、心脏、脑等组织中异常沉积，从而引起多个器官功能障碍。
糖原是肌肉组织中主要的碳水化合物储备，当肌肉收缩需要能量时，糖原被降解为葡萄糖供能。糖原分解或合成过程都需要一些酶的参与才能完成[1-4]。
分型
根据发现先后顺序分型
一般根据疾病发现的顺序用罗马数字表示不同的分型，并对应明确的酶缺陷命名，目前共发现12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主，大多是常染色体隐性遗传病。
根据累及器官分型
可分为肝脏型糖原累积病、肌肉型糖原累积病等。
发病情况
糖原累积病是一种罕见的遗传性代谢疾病，整体来看，大约每2万～3万人之间有1人患病。
其中，不同类型的糖原累积病的发病率也有所不同，前六型病例数占GSD总病例数的97％以上，其中GSDⅠ约占25％，GSDⅡ约占15％，GSDUⅢ占约24％，GSDⅣ约占3％，GSDⅤ和Ⅵ合计约占30％[2]。
病因
糖原累积病的发病是由于分解和利用糖原的酶缺陷或缺失。
致病原因
不同类型的糖原累积病是由不同的酶数量或活性缺陷引起的，以下表格对不同类型的糖原累积病的病因进行介绍[2]。
| 分型 | 又称 | 酶的缺陷 |
|---|---|---|
| Ⅰ型 | von-Gierke病 | 葡萄糖-6-磷酸酶 |
| Ⅱ型 | 酸性麦芽糖酶缺乏症 | α-1，4-葡萄糖苷酶 |
| Ⅲ型 | Cori病 | 淀粉-1，6-葡萄糖苷酶 |
| Ⅳ型 | Andersen病 | 糖原分支酶 |
| Ⅴ型 | McArdle病 | 肌肉磷酸化酶 |
| Ⅵ型 | Hers病 | 肝磷酸化酶、磷酸化激酶 |
| Ⅶ型 | Tarui病、磷酸果糖激酶缺乏症 | 肌肉磷酸果糖激酶 |
| Ⅷ型 | 无 | 肝磷酸化酶 |
| Ⅸ型 | 无 | 肝磷酸化酶b激酶 |
| X型 | 无 | 环3'5'AMP依赖性激酶 |
| Ⅺ型 | 乳酸脱氢酶缺乏症 | 乳酸脱氢酶A |
| Ⅻ型 | 无 | 醛缩酶A |
发病机制
糖原累积病的发病机制主要是由于某些特定酶的遗传性缺陷，导致机体无法正常分解和利用糖原，从而引起糖原在体内过度累积。
糖原是人体重要的储能物质。正常情况下，糖原在机体内主要被储存在肝脏和肌肉中。当肌肉收缩、产生热量等能量需求增加时，糖原可被分解为葡萄糖来为机体供能，这个过程需要特定的酶来催化糖原分解。
受各种先天性因素影响，会导致相应的酶数量减少、活性降低，造成糖原无法正常分解利用，使得糖原在肝脏、肌肉等组织器官过度累积，影响相关组织或者器官功能，出现代谢性酸中毒、低血糖、肝肿大等一系列症状[3-4]。
症状
糖原累积病的临床表现与分型、年龄、严重程度等因素有关。
累及肝脏的糖原代谢病主要表现为低血糖和肝肿大，而累及肌肉的糖原代谢病主要表现为肌肉痛性痉挛、运动不耐受和易疲劳、进行性肌无力，还可有不同程度的心脏受累、肾脏受累等[1-3]。
Ⅰ型糖原累积病（GSDⅠ）
主要累及肝肾。
患儿出生后即可出现低血糖症，表现为苍白，震颤，呼吸暂停，啼哭，烦躁不安，多汗，惊厥甚至昏迷等。
出生时即肝大或出生后肝脏快速增大，致腹部隆起。
稍大儿童可表现为木偶脸、不易叫醒、倦怠、易饥饿、生长迟缓、佝偻病、贫血、鼻出血。
胰高糖素治疗低血糖无效，感染可加重低血糖。
可伴有高脂血症、酮症、乳酸性酸中毒、高尿酸血症、蛋白尿，高血压、胰腺炎、胆石病等。
Ⅱ型糖原累积病（GSDⅡ）
根据起病年龄和病情程度又可分为三型，均可累及肌肉。
婴儿型
又称Pompe病，主要的临床特点为心肌肥厚和肌张力下降。
在出生后数周或数月出现全身肌张力低下、无力，呈“布洋娃娃”样表现。
常可出现巨舌症。
常伴有心脏扩大和肝脏肿大，肺部感染可能诱发呼吸肌无力，患病孩子常于1岁之内死于心功能和肺功能衰竭。
儿童型
以骨骼肌、心肌、肝脏受累多见。
患儿学步晚，步态蹒跚，奔跑困难，易摔倒，部分有腓肠肌肥大。
呼吸肌早期受累，呼吸衰竭是20～30岁时的常见致死原因。
心脏扩大、肝脏肿大以及巨舌较婴儿型少见。
成人型
多起病于30～40岁，以慢性进展性肌病为主要表现，主要累及躯干和近端肌，出现乏力、步态蹒跚等症状；呼吸肌也可选择性受累，患者可能因呼吸衰竭而死亡。
Ⅲ型糖原累积病（GSDⅢ）
主要累及肝、骨骼肌、脾。
幼儿期即出现肝肿大和发育障碍。
可有不同程度的肌肉和心脏受累，常有心电图异常及中度心脏扩大，肾脏大小正常。
部分患者发生低血糖。
病情较GSDⅠ为轻，进展缓慢，预后较好，可存活至成年。血中尿酸、乳酸、脂类及酮体均正常。
Ⅳ型糖原累积病（GSDⅣ）
主要累及肝、脾。
患儿出生头几个月内出现肝脾肿大，发育迟缓，肌张力低下，可发展为肝硬化伴门脉高压，出现腹水、呕血、血便等。
往往不能存活，多数2岁内死于肝功能衰竭。
Ⅴ型糖原累积病（GSDⅤ）
主要累及肌肉，临床主要表现为运动耐受性下降。
尤其是短暂剧烈运动后出现肌肉痉挛性疼痛、无力，休息后可以缓解。
强度稍低但持续性的动力性运动也可能诱发，例如爬山。
严重痛性痉挛可伴肌红蛋白尿，甚至肾衰。
Ⅵ型糖原累积病（GSDⅥ）
主要累及肝。
主要表现为低血糖，生长发育迟缓和肝肿大，肝大随年龄增长可缩小。
心脏和骨骼肌不受累，预后良好。
Ⅶ型糖原累积病（GSDⅦ）
主要累及肌肉，与GSDV型症状相似。
表现为儿童期乏力、肌肉痉挛，运动后肌肉酸痛、痉挛伴肌球蛋白尿。
多于青春期症状明显后就诊。
Ⅷ型糖原累积病（GSDⅧ）
本病罕见，主要累及肝和脑。
患儿于出生不久即出现肝大、生长障碍。
随后出现中枢神经症状，如眼球震颤、共济失调、肌张力减退，随后可出现痉挛、呼吸肌无力、吞咽困难，往往因吸入性肺炎死亡。
生化异常有谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和空腹性酮症。随年龄增长上述临床症状及生化检查异常逐渐消失。
Ⅸ型糖原累积病（GSDⅨ）
主要累及肝脏。
分为GSD.Ⅸa型、GSD.Ⅸb型、GSD.Ⅸc型。
患者婴幼儿期即出现肝大，但随着年龄增长，肝大变得不明显。
X型糖原累积病（GSDX）
肝、肌肉均可受到影响。
肝大为主要表现。
肝、肌糖原含量增高，磷酸化酶含量正常但无活性，高糖耐量试验无血糖升高。
Ⅺ型糖原累积病（GSDⅪ）
该型罕见，主要累及肝肾。
患儿肝脏很大，血清转氨酶和血脂增高。
累及肾脏，从尿中丢失磷酸盐、蛋白质、葡萄糖和半乳糖，易发生酸中毒、蛋白尿、尿糖和磷酸盐尿、低磷性佝偻病。
可发生佝偻病样改变，生长发育迟缓，身材矮小。
Ⅻ型糖原累积病（GSDⅫ）
本病罕见。
表现为肌无力逐渐加重和溶血性贫血，溶血可在行脾切除术后逆转。
还有轻度智力障碍、身材矮小、小头畸形及可能出现相关皮肤异常。
生化异常包括血清肌酸激酶和溶血标志物显著升高、轻度血红蛋白尿和肌红蛋白尿[3,5-9]。
就医
糖原累积病主要在内分泌科就医，出现紧急情况需要去急诊科。
就医科室
内分泌科
出现糖原累积病可疑症状，或者已经检查出糖原累积病，建议到内分泌科诊疗。
但因为疾病罕见，实际诊疗过程中可因小儿生长发育障碍、肌肉无力、惊厥、低血糖等多种原因辗转于不同的科室。
急诊科
如果出现肌肉无力、呼吸困难、惊厥、低血糖等症状，应该及时到急诊科就诊，或者呼叫120急救电话。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
建议记录症状发生的日期，发作的持续时间，供医生参考。
就医建议携带既往就诊记录和化验单。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有反应迟钝、智力低下、身材矮小、惊厥等？
是否低血糖相关症状，如乏力、晕倒、大汗等？
是否有易疲劳、运动耐受差、呼吸困难等肌无力症状？
有没有其他身体不舒服以及自己发现的身体异常？
病史清单
是否有遗传病家族史?
兄弟姐妹、父母有无生长发育障碍等？
兄弟姐妹、父母有无肝大、低血糖、肌肉乏力等症状？
是否就诊过？做了哪些检查？
采取了什么治疗措施？效果怎样？
检查清单
近1周的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、血气分析、基因检测。
影像学检查：心电图、心脏彩超、组织活检病理等。
用药清单
近1周的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
营养补充剂：生玉米淀粉、麦芽糊精、口服葡萄糖或果糖、维生素D等。
改善贫血药物：生血宝合剂、促红细胞素等。
降脂药物：他汀类药物。
治疗乳酸酸中毒的药物：枸橼酸盐或碳酸氢盐。
诊断
糖原累积病（GSD）是一种罕见的代谢疾病，诊断需要综合分析患者的病史、体征、实验室检查结果等多个方面的信息。
诊断依据
病史
本病患者可能存在以下病史。
遗传病家族史。
生长发育不良病史。
临床表现
症状
不同类型的患者症状可能不同，前文已经详细描述，此处不再赘述。
体征
儿童体格检查可能会存在身高、体重、头围等低于标准数值，同时有肝大、脾大、心脏肥大等。
实验室检查
此病的分型很多，症状复查，就诊时为了进行诊断或鉴别诊断，可能涉及的检查非常多，此处仅介绍部分检查。
血常规
主要通过血红蛋白指标判断是否贫血。
生化检查
糖原代谢异常可引起很多生化异常，累及肌肉有肌酸激酶升高，累及肝脏有肝功能异常，其他还包括低血糖、代谢性酸中毒，血钾、血乳酸、血脂、尿酸升高。
如GSDII型可有持续性血清转氨酶水平升高，迅速发生的低血糖，但血脂不高，餐后2小时注射肾上腺素及胰高血糖素后可有血糖升高。
如GSDV型实验室检查可见肌酸激酶增高、高尿酸血症、运动时血钾升高。
胰高血糖素刺激试验
空腹和餐后2小时，肌内注射胰高血糖素后0、15、30、45、60分钟测定血糖。患者血糖无明显升高，或升高低于正常。
尿液检查
进行尿常规检查，判断是否存在蛋白尿、尿糖和磷酸盐尿等。
影像学检查
依据病情应选做骨骼X线检查、腹部B超、心电图、超声心动图等。
病理检查
肝或肌肉活检检查可以进一步确定疾病的类型和程度，如肌肉活检中α-1，4-葡糖苷酶活性降低帮助诊断GSDⅡ型[10]。
遗传学检查
遗传学检查（包括基因检测）可以帮助确认病因是否为遗传缺陷所致。对于疑似患有糖原累积病的患者，建议进行遗传咨询和基因测序，以确定疾病的遗传方式和风险。
鉴别诊断
糖原累积病是一组遗传性代谢性疾病，其症状和体征多种多样，除了不同分型之间的鉴别以外，也需要与其他疾病鉴别，以下列举几种常见的鉴别诊断。
肝病
肝脏疾病如肝炎、肝硬化等也可能导致肝肿大和肝功能异常，类似于糖原累积病患者的症状。
但肝病患者的血糖水平往往正常或偏高，且肝病常常伴随其他症状，如黄疸、腹水等。
其他遗传性代谢病
糖原累积病属于一类遗传性代谢病，因此需要与其他遗传性代谢病进行鉴别诊断，如黏多糖贮积症、黏脂贮积症等，也可以出现生长发育障碍。
但根据生长发育障碍特点以及酶学检测能帮助鉴别[3-4]。
重症肌无力
重症肌无力是由免疫系统功能障碍所致，患者通常出现眼睑下垂和复视、运动后肌肉变得疲劳和无力等肌肉受累症状，在休息后可恢复。
可通过肌电图和乙酰胆碱受体抗体可以帮助确诊。
治疗
治疗目的：减轻症状，控制代谢紊乱，防治并发症，尽可能延长患者的寿命。
治疗原则：需代谢病医生、生化遗传学家、营养师等多学科团队进行多学科综合治疗，制定个体化的治疗方案。
一般治疗
饮食管理
饮食管理很重要，患者需在密切的营养及医学监督下进行饮食治疗。
肝脏型糖原累积病
需频繁给予葡萄糖或生玉米淀粉以预防低血糖和酮症，高蛋白饮食也有益处。
如GSDⅠ型患者饮食应以复合碳水化合物为主(占摄入总能量的60%～70%)，但不应摄入糖、水果、果汁、高果糖玉米糖浆和山梨醇，也应限制摄入乳糖、半乳糖、果糖和蔗糖。
肌肉型糖原累积病
例如GSDV出现症状时可口服葡萄糖或果糖，可予以生酮饮食可以减轻肌肉症状、改善呼吸功能、提高运动表现和摄氧量。
生酮饮食通常是指碳水化合物含量非常低、蛋白质含量适中、脂肪含量高的饮食。
运动管理
对于肌肉型糖原累积病，如GSDV患者，步行、骑自行车或静态自行车等轻到中度有氧运动对患者有益，可改善心血管健康，增加肌肉氧化能力。
但应避免无氧性的剧烈运动，例如短跑、踢足球等，以减少发生肌无力或肌肉痉挛。
药物治疗
以酶替代治疗为主。
对于Pompe病，市场上已有糖原酶替代治疗药物，包括Myozyme、Lumizyme、Nexviazyme等药物，可以促进糖原的分解和利用[11]。
手术治疗
一些糖原累积病如I、III、 IV型，可以引起肝脏肿瘤性病变，需考虑进行肝切除或肝移植等手术治疗，以改善患者的症状和预后[12-13]。
其他治疗
主要是针对不同明显症状的对症治疗。
乳酸酸中毒
如果持续存在乳酸酸中毒，需要使用碳酸氢钠纠正酸中毒，并大量补液。
高脂血症
可用降脂药，包括他汀类（如辛伐他汀）和贝特类（如苯扎贝特）。
贫血
贫血的主要治疗是补充铁剂（如琥珀酸亚铁、富马酸亚铁）和使用促红细胞生成素。
高尿酸血症
别嘌醇可以降低尿酸水平，可用于尿酸持续升高或痛风反复发作的患者。秋水仙碱可在急性发作期使用。
身材矮小
生长激素治疗不影响最终身高，故不应使用，否则可致肝腺瘤的发生和加重。良好的代谢控制可以改善身高和体重。
肾衰竭
例如，GSDVII患者极少出现血红蛋白尿，但若出现，则可能出现急性肾衰，需要加强利尿或透析治疗。单纯的血红蛋白尿发作可以完全恢复。
预后
糖原累积症的预后整体较差，但不同类型预后有差别，实际与临床治疗效果有关。
治愈情况
不同类型的糖原累积病预后不同。
肝脏型糖原累积病
如I型糖原累积病，严格遵守饮食和药物管理计划，帮助控制病情和避免并发症，可存活至成年。
如VI型通常为良性病程，可随年龄增长而逐渐好转。
肌型糖原累积病
多数肌无力可逐渐加重，甚至致残，终末期引起呼吸衰竭。
而GSDⅠII虽然可累及肝和肌肉，但预后相对较好，可存活至成年。
危害性
糖原累积病可以对患者的健康造成严重危害，包括但不限于以下几个方面。
日常生活
此病导致的肌肉受累，使得患者难以正常进行生活中的剧烈运动、体力劳动。
心理健康
病情长期反复，甚至逐渐加重，以及出现的身材矮小或者其他异常表现，都有可能让患者产生自卑、焦虑、抑郁等心态。
身体健康
患者可出现低血糖、肝功能异常、酸中毒等多种改变，会对身体健康造成明显影响。病情严重时，甚至可导致患者死亡。
日常
日常的饮食和运动需要在医生指导下进行，还需要注意按时随访。
日常管理
糖原累积病的日常管理包括饮食和运动管理，以及定期的检查和随访。下面是一些具体的管理建议。
饮食管理
糖原累积病患者需要限制碳水化合物的摄入，以避免过多的糖原累积。建议在专业医生和营养师的指导下制定饮食计划，以确保足够的能量和营养素供给，同时控制碳水化合物的摄入量。
运动管理
肌肉型糖原累积病患者，可以进行轻到中度有氧运动，改善心血管健康，增加肌肉氧化能力，但应避免剧烈运动。
心理支持
加强相关卫生知识的宣传教育，增强患者战胜疾病的信心。
患者家属亲友应该主动予以安慰与关心，若患者患有抑郁症、焦虑症，也可进行心理咨询。
患者也应该主动与他人沟通，并积极参与一些社交活动。
护理
对于疾病导致肌肉无力的患者，在行走时可能需要加强护理，进行搀扶，防止摔倒。
一些病重患者甚至无法生活自理，需要加强基本的护理。
患者和家属需要了解紧急处理措施，例如紧急应对低血糖，同时寻求专业医疗救助等。
病情监测
不同患者的自我监测项目并不相同，以下是几种常见的监测项目。
累及肌肉者，可观察并记录自身肌力变化、运动耐受情况变化。
累及肝脏者，可定期自我观察是否出现皮肤、巩膜明显发黄。
发育不良者，需要关注身高、体重等变化。
随诊复查
糖原累积病患者需要定期接受专业医生的检查和随访，以监测病情和检测任何潜在的并发症。
检查内容可能包括血液生化指标、肝功能、心电图、腹部彩超、心脏彩超、骨密度，根据不同类型的糖原累积病，随访的频率和内容有所不同。
如肝脏肿大，需每年行腹部彩超检查，评估肝脏大小变化。
如肾病 ， 应每年行肾脏超声检查，以评估肾脏肿大和肾结石。应定期行血尿素氮检测、肌酐检测、尿液分析、微量白蛋白定量检测和其他肾功能检查，通常儿童每年1次，成人每6个月1次。
预防
由于糖原累积病大多数是遗传性疾病，因此无法完全预防。
对于家族中有糖原累积病患者的人群，可以进行遗传咨询和检测来评估风险并制定预防策略，如家庭中有未发病的同胞兄妹，应定期检查，尽早做出诊断；生育二胎时，可进行遗传咨询、产前基因诊断。
对于已知患有糖原累积病的患者，应遵守医生的建议，制定特殊的饮食计划、定期进行检查和监测、避免过度劳累，以控制症状、预防并发症。
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最新修订时间：2023.12.17 17:19
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