甲基丙二酸血症
又称：
甲基丙二酸尿症
科室：
新生儿科、小儿内科、急诊科
概述
先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，为常染色体隐性遗传病
主要表现为反复呕吐、嗜睡、喂养困难、脱水、昏迷、抽搐、惊厥等
主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢缺陷所致
主要采取急性期治疗、长期治疗、健康教育等
定义
甲基丙二酸血症（MMA）是一种由甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致的常染色体隐性遗传病，是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患[1-3]。
MCM及其辅酶的缺陷使甲基丙二酸不能被代谢，因而在体内大量贮积，线粒体能量代谢功能降低，引起以神经系统损害为主的多脏器损害。
该病临床表现复杂多样，缺乏特异性，临床易误诊、漏诊、治疗延迟，因此预后差。主要症状有反复呕吐、嗜睡、昏迷和发育落后等，通常伴有高氨血症、脑病和代谢性酸中毒等[4]。
分型
根据酶缺陷类型分型
MCM缺陷型（MUT型）：甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因为MUT，MUT型又可依据MCM酶活性完全或部分缺乏分为MUT0和MUT-亚型。
维生素B12代谢障碍型（cbl型）：cbl型则包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亚型。
根据是否伴有血同型半胱氨酸增高分型
单纯型MMA：多见于cblA、cblB。
合并型MMA：多见于cblC、cblD和cblF[3-5]。
发病情况
MMA在全球总的发病率为1/48000~1/250000[7]。
在国内，MMA总的发病率约为1/28000，但存在地域性差异，呈北高南低的趋势[8-10]。
病因
致病原因
甲基丙二酸血症是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要是由MCM缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致。
MCM缺陷或维生素B12代谢障碍可导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病[5]。
发病机制
正常情况下，甲基丙二酰辅酶A在MCM及腺苷钴胺素的作用下生成琥珀酰辅酶A，参与三羧酸循环。MCM缺陷或腺苷钴胺素代谢异常导致甲基丙二酸、丙酸、甲基柠檬酸等代谢物异常蓄积，引起线粒体功能障碍。
本病呈常染色体隐性遗传，已发现的致病基因缺陷主要包括MUT、MMAA、MMAB、MCEE 、MMACHC、MMADHC等，还有一些基因可致不典型MMA或少见疾病并发MMA，包括LMBRD1、HCFC1、ACSF3、ALDH6A1、TCblR、CD320、LMBRD1、ABCD4、SUCLG1、SUCLG2等。
目前已知与单纯型MMA相关的基因有5个（MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC），与合并型MMA相关的基因有1个（MMACHC）[5]。
症状
主要症状
甲基丙二酸血症早发型患儿多于1岁内起病，以神经系统症状最为严重，尤其是脑损伤。
迟发型患儿多在4～14岁出现症状，部分患儿甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害，儿童或青少年时期主要表现为急性神经系统症状[5-6]。
嗜睡
通常表现较突出，是婴儿较明显的症状，但缺乏特异性[11]。
嗜睡的婴儿多表现为不受睡眠时间控制的突然睡眠，可伴随消化不良、精神不佳、不同程度的发热及烦躁等症状。
昏迷
主要表现为意识完全丧失，对各种刺激均无反应，无自发性睁眼，缺乏觉醒睡眠周期。
抽搐
全身或局部肌肉不自主的阵发性强烈收缩，常发作于婴幼儿期[12]。
惊厥
由脑神经功能紊乱所致，可能使患儿遗留严重的后遗症，影响小儿智力发育和健康。
患儿惊厥有时仅表现口角、眼角抽动，一侧肢体抽动或双侧肢体交替抽动。
新生儿惊厥表现为全身性抽动者不多，通常表现为呼吸节律不整或暂停，阵发性青紫或苍白，两眼凝视，眼球震颤，眨眼动作或吸吮、咀嚼动作，发作停止后不久意识恢复[13]。
呕吐
MCM缺陷患儿发病早，大部分在出生第1周发病，出生时可正常，但迅速进展为嗜睡、反复呕吐并有脱水症状[1,12]。
喂养困难
多表现为吃奶差、反应差、吐奶、拒乳、哭闹不休等[11]。
脱水
轻度脱水时患儿稍有精神不振、轻微口渴，尿少、皮肤弹性正常。
中度脱水则表现精神不振或躁动不安、口渴、尿少、口唇干，眼窝凹陷，皮肤弹性差。
发展至重度脱水则反应差，出现躁动或昏睡，四肢凉，皮肤弹性消失，尿极少或无尿等症状。
其他症状
呼吸困难：常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染等诱发代谢性酸中毒急性发作而导致[3]。
运动障碍：较为常见，多于1岁内起病，表现为运动发育迟缓[1]。
贫血：通常表现为巨幼细胞贫血，可出现面色苍白、乏力、耐力下降、头晕等贫血症状[1]。
并发症
认知功能损伤
患儿神经系统受损严重，智力发育迟缓，可能会出现认知功能障碍，在伴有高血氨、抽搐和MUT0型患儿身上更为常见[10]。
主要表现为对周围环境缺乏兴趣或反应迟钝、表情呆滞等。
脑积水
脑积水是cblC型MMA严重神经系统并发症之一，多在新生儿期和婴儿早期发生。
由脑脊液循环或吸收障碍引起颅内压增高及进行性脑损害，如果不能早期治疗，将引起不可逆性脑损伤，导致智力、运动障碍及视力残疾，严重时可致死[13]。
主要表现为智力、运动发育迟缓或倒退、喂养困难、呕吐、意识障碍、惊厥、眼球震颤和肌张力异常。
肾功能损伤
尿液中甲基丙二酸蓄积所致。
单纯MMA即使轻型也可发展成慢性肾功能损伤，主要为慢性肾小管间质肾炎和肾小管酸中毒，最常见于cblB型和MUT0型[10]。
血液系统并发症
甲基丙二酸可抑制骨髓干细胞生长，故患儿可出现全血细胞减少[2]。
粒细胞减少症可引起多种病原体感染和脓毒症致死[12]。
视觉功能障碍
合并型MMA早发型患儿多见视觉功能障碍，因眼底黄斑病变、进行性色素沉积性视网膜病变、视神经萎缩等原因引起。
临床表现为眼球震颤、斜视、弱视，严重者失明。
晚发型患儿眼部并发症较为少见[10]。
就医
就医科室
新生儿科
如新生儿出现呕吐、喂养困难、意识障碍、体格发育落后、智力运动落后等症状，建议及时前往新生儿科就诊。
小儿内科
如果儿童出现反复呕吐、嗜睡、喂养困难、脱水、运动障碍、智力迟缓等症状，建议及时就医。
急诊科
如果儿童出现昏迷、抽搐、惊厥、呼吸困难等紧急情况，建议尽快到急诊科就诊或拨打“120”急救电话。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
家长应记录儿童出现症状的频率、持续时间、严重情况等，以供医生参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子有什么不舒服？
是否有反复呕吐、嗜睡、喂养困难、脱水、昏迷、抽搐、惊厥等症状？
症状一般什么时候出现？每天累计出现多久？
症状有没有减轻或者加重？什么时间或者情况下会减轻或加重？
病史清单
孩子有无进行产前诊断？诊断结果有无异常？
孩子的父母、同胞等家族成员有无进行基因筛查？
有无其他亲属患有甲基丙二酸血症？
检查清单
近1个月的检查结果，可携带就医
实验室检查：生化常规检查、血清及尿液总同型半胱氨酸测定、串联质谱血酰基肉碱检测等
影像学检查：脑CT、MRI扫描
遗传学检查：羊水细胞变位酶活性测定、羊水有机酸测定、DNA分析基因突变分析
诊断
诊断依据
病史
有甲基丙二酸血症家族史。
临床表现
症状
主要表现为反复呕吐、嗜睡、喂养困难、脱水、昏迷、抽搐、惊厥等症状。
可伴有呼吸困难、贫血、智力发育迟缓、运动障碍等。
体征
舞蹈徐动常于出生后1岁左右出现，表现为缓慢的扭动等不自主运动，手足不断做出缓慢的、弯弯曲曲的或蚯蚓爬行样的奇形怪状的强制运动，可成“佛手”样姿势。
实验室检查
生化常规检查
主要用于评估患儿一般代谢状况及营养状况。
由于甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成一系列神经系统损害，严重时引起酮症酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症、肝肾功能损害等生化异常[3]。
血清及尿液总同型半胱氨酸测定
正常人血清总同型半胱氨酸浓度低于15μmol/L。
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿血液及尿液总同型半胱氨酸浓度常显著增高[3]。
串联质谱血酰基肉碱检测
测定血液中游离肉碱、乙酰肉碱、丙酰肉碱。
患儿血丙酰肉碱水平及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高[1]。
气相色谱-质谱尿有机酸检测
患儿尿液中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸排量显著增加可作为支持诊断的依据[1]。
酶学分析
通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞酶活性检测确定MMA酶缺陷类型[3]。
DNA分析基因突变分析
DNA分析基因突变分析是分型最可靠的依据。
并可以根据已经建立的表型基因型关联性分析，指导治疗和预后[1]。
维生素B12负荷试验
根据维生素B12治疗是否有效，临床分类为维生素B12有效型和B12无效型，为鉴别病型、指导治疗的重要手段[3]。
羊水细胞变位酶活性测定
测定培养的羊水细胞变位酶活性可做出产前诊断[2]。
基因诊断
针对不同的亚型，选择对编码甲基丙二酰辅酶A变位酶、cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等蛋白的基因进行突变分析[3]。
鉴别诊断
继发性甲基丙二酸血症
相似点：均可出现反复呕吐、嗜睡、惊厥等症状。
不同点：继发性甲基丙二酸血症多因母亲慢性胃肠和肝胆疾病、营养障碍，导致患儿自胎儿期即处于维生素B12及叶酸缺乏状态。
其他遗传性疾病
相似点：比如丙二酸尿症、蛋氨酸合成酶缺乏症、脑叶酸缺乏症，均可出现尿液甲基丙二酸轻度增高。
不同点：通过血液氨基酸及脂酰肉碱谱分析、总同型半胱氨酸测定、脑脊液5-甲基四氢叶酸测定等检查进行鉴别。上述疾病相应结果正常。
治疗
治疗目的：甲基丙二酸血症应以减少代谢毒物的生成和/或加速其清除为主要目的[1]。
治疗原则：甲基丙二酸血症的治疗策略包括急性期治疗、长期治疗、健康教育。
急性期治疗
急性期的治疗应以补液、纠酸为主，必要时进行腹腔透析或血液透析。同时限制蛋白质摄入，保证高热量供给以减少机体蛋白分解。
持续高氨血症、代谢性酸中毒难以控制时，则需要通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。
左卡尼汀可与有机酸结合形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，促进有机酸的排泄，静脉点滴或肌内注射左卡尼汀有助于急性酸中毒发作的控制，也可有效地改善远期预后。
MMA患儿伴有吞咽或喂养困难，容易呛咳，必要时可联合胃管喂养以保证能量摄入。
在急性失代偿期，患儿可能不耐受肠内饮食，故需静脉滴注含葡萄糖和电解质的溶液，给予碳酸氢钠纠酸，持水、电质、酸碱平衡以及给予能量支持，并监测血糖、血钾、血钙和甘油三酯水平。
长期治疗
采用药物治疗时，医生会针对不同年龄患儿选择合适的剂型和准确的剂量，家长应严格遵医嘱给患儿用药。
维生素B12反应型MMA建议每日肌内注射维生素B12，羟钴胺优于氰钴胺。合并型MMA患儿尚需口服甜菜碱降低血同型半胱氨酸浓度，辅以左卡尼汀、叶酸和维生素B6等。
维生素B12无反应型MMA以饮食治疗为主。
饮食控制
使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉喂养。
因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质。
新生儿、婴幼儿的天然蛋白质来源首选母乳，若无母乳，可使用普通婴儿配方奶粉搭配特殊奶粉。
药物治疗
患儿通常需长期口服左卡尼汀。
由于长期限制天然蛋白质，患儿易发生微量营养素和矿物质缺乏，需注意监测，必要时相应补充。
MMA患儿常合并继发性肉碱缺乏，故需补充左旋肉碱。
应用新霉素或甲硝唑治疗可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。
口服枸橼酸钾有助于患儿甲基丙二酸的排泄，纠正代谢性酸中毒，以保护肾小管功能。
特殊时期的治疗
围生期管理
一些MMA患儿在胎儿时期即可获得诊断。如果母亲选择继续妊娠，则需在妊娠期间口服钴胺素及左卡尼汀，以保护胎儿，避免脑损害、黄斑变性等疾病。
患儿出生后需及早开始治疗。
育龄期、妊娠期及哺乳期管理
成年MMA患儿如果疾病控制不良，易发生不育症、流产、胎儿发育异常。
女性患儿妊娠期及哺乳期需坚持治疗，维持良好的代谢状态及营养状态，以保证子代发育。
健康教育
健康教育主要是为了保证患儿坚持治疗，从而长期控制症状、减少并发症。
医生需帮助患儿及其家长认识疾病的长期性与可控性，促进患儿坚持治疗。
预后
治愈情况
甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于病型、发现早晚等因素。
甲基丙二酸血症是可治可防的罕见病，及时发现并治疗，可控制症状，但很难彻底治愈，治疗需贯穿一生[3]。
预后因素
维生素B12无效型患儿预后差，半数于生后1周内发病。
MUT0型预后最差，死亡率很高，存活者可遗留重度神经系统损害。
维生素B12有效型预后较好，其中cblA、cblD型预后最好，近年来，随着筛查的普及，很多甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症cblC型在无症状时期或疾病早期获得治疗，预后显著改善，国内外均有许多患儿健康成长[3]。
危害性
甲基丙二酸血症可导致全身多脏器损伤，影响儿童学习、生活，严重时可危及生命。
日常
日常管理
饮食管理
确定MMＡ分型后，严格按医嘱喂食，家长应当加强观察，如患儿出现不适应及时就医。
单纯型MMA患儿需遵医嘱限制天然蛋白质，为保证生长发育需要，应注意给予维生素、矿物质等营养支持。
合并型MMA患儿无需限制蛋白质，可正常饮食，以保证蛋氨酸等营养支持。
家长应掌握天然食物中蛋白质含量的计算方法，根据患儿年龄特点、营养状况及个人喜好添加辅食。辅食开始添加期需称量母乳量，选择薯类、水果、粥等作为辅食，以补充天然蛋白质计量不足。
幼儿期应计算主食、主菜、配菜的蛋白质含量，调整饮食结构，以达成每餐的目标量。
生活管理
由于MMA患儿免疫力较差，需注意避免疲劳及交叉感染。
心理支持
由于本病很难彻底治愈，且症状可能会危及患儿生命，可能给家庭带来焦虑、抑郁等压力，家长应多了解遗传学知识，必要时进行心理咨询。
随诊复查
甲基丙二酸血症应当随诊复查，评估近期和远期疗效[1]。
治疗前、治疗过程中及治疗后，患儿或监护人协助对症状、用药情况、生活质量等进行自评，复诊时供医生参考，评估症状严重程度和治疗效果。
预防
甲基丙二酸血症的预防主要是新生儿筛查，早期发现早期治疗，可显著减少甲基丙二酸血症的死亡率与致残率。
在先证者明确的疾病诊断与基因诊断的前提下，运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞基因分析，可在母亲下次妊娠中期对胎儿进行甲基丙二酸血症的产前诊断。
对携带致病基因的甲基丙二酸血症家系，应提供准确的遗传咨询，建议及时流产患病胎儿，评估再生育风险。
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最新修订时间：2023.02.02 11:37
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