髓鞘发育不良
又称：
脑白质营养不良
科室：
神经内科
概述
由于遗传因素导致脑白质髓鞘发育异常引起的中枢系统疾病
表现为肌张力改变、行动受限、智力下降、发育迟缓
发病与基因突变，出生时缺血缺氧，母亲本身有糖尿病、高血压、不良嗜好吸烟饮酒等因素有关
以药物治疗和康复治疗为主，改善症状、提高生活质量
定义
髓鞘发育不良，又称脑白质营养不良，是一种由于大脑白质的髓鞘没有正常发育引起的中枢神经系统疾病[1]。
白质是负责连接和传递脑内不同区域之间信息的神经纤维，髓鞘则是这些神经纤维的保护层，大量密集的白质形成了神经信号传递的“高速公路”。
如果髓鞘发育出现问题，神经信号就不能完整、准确地传递到脑内数以万计的神经细胞，实现各种神经功能。
本病属于罕见病，主要与基因突变有关，少数情况与胎儿、新生儿缺血缺氧有关。
可发生于新生儿至成年的各年龄段，儿童多见。
患者多出现肌张力改变、智力下降、发育迟缓、运动受限、视力听力下降、眼球震颤以及癫痫发作等表现。
本病尚无根治方法，需要早发现，早诊治，通过对症药物及康复治疗有助于改善患者生长发育、智力状况、生活质量和寿命。
分型
根据致病基因和表现分型
遗传性髓鞘发育不良可按照致病基因和表现分为以下几型[1]：
髓鞘形成低下型
少突胶质细胞是中枢神经系统形成髓鞘的细胞，一个少突胶质细胞可形成多条轴突的髓鞘。
髓鞘形成低下是指脑中的少突胶质细胞存在先天性缺陷，导致髓鞘无法生成或维持，最常见的疾病为佩梅病（PMD），为X连锁隐性遗传疾病。
髓鞘形成障碍型
髓鞘形成障碍是指形成的髓鞘部位或功能异常，如亚历山大病（ALX或AxD），为常染色体显性遗传病。
脱髓鞘型
脱髓鞘是指已形成的髓鞘丢失或被破坏，多为累及脑白质的遗传代谢性疾病。
此型相对常见，又可分为球形细胞脑白质营养不良（GLD）、肾上腺脑白质营养不良（ALD）及异染性脑白质营养不良（MLD）。
其他分型
依据受累及的脑组织成分可将此疾病分为原发性髓鞘病、星形胶质细胞病、小胶质细胞病、白质-轴突病、白质-血管病等[2]。
依据影像学特征可分为髓鞘形成减少、脱髓鞘、髓鞘空泡化、异常髓鞘物质堆积、白质血管病变等[3]。
发病情况
本病属于罕见病，人群患病率在1/50000-1/7500之间[4]，不同分型发病率不同。
球形细胞脑白质营养不良（Krabbe病，克拉博柏病）为常染色体隐性遗传病，发病率为1/200000~1/100000，62%的患者在出生6个月内发病[5]。
异染性脑白质营养不良（MLD）发病率约为0.38/100000[6]，占儿童遗传性髓鞘发育不良的8.2%。
本病多为遗传性，随着孕前检查、产前诊断等技术的推广，优生优育理念的普及，发病率有逐年下降的趋势。
病因
致病原因
本疾病的病因可分为获得性因素和遗传性因素。
获得性因素
最常见的原因是缺血缺氧引起脑部的灌注不足。
比如孕期羊水不足、围产期脐带绕颈等，均可引起胎儿窘迫，宫内缺氧，从而出现脑部缺氧引起髓鞘发育不良。高龄产妇、高危妊娠等情况为高危因素。
此外，高血压脑病、长期饮酒、一氧化碳中毒、代谢异常、感染性疾病如莱姆病、艾滋病等也可引起脑部缺血缺氧引起脱髓鞘改变，引起脑白质营养不良。
遗传性因素
主要由于基因突变或者染色体异常引起髓鞘发育过程中出现异常。
如芳基硫酸酯酶A基因突变引起异染性脑白质营养不良（MLD），半乳糖脑苷脂酶(GALC)基因突变引起球形细胞脑白质营养不良（GLD）等。
诱发因素
尼古丁、酒精、药物、毒品及其他有毒物质，能够通过胎盘屏障，经脐带输送给胎儿，增加胎儿的中枢神经系统发育障碍，影响胎儿供血，增加先天畸形率，同时会刺激子宫收缩，容易导致早产。
成人主要是中毒、药物、病毒、酒精、代谢异常等引起脑部改变。
高危因素
早产儿，有窒息、缺氧史的新生儿，低出生体重儿是本病的高危人群。
这些新生儿脑血管发育不成熟，血管汇合少，而脑室周围白质是脑血流分布最少的区域，对缺血、缺氧极其敏感，最易遭受缺血性损伤。
此外，长期高血压病、糖尿病、长期酗酒、正在使用化疗药物、接触有毒物质或者有代谢异常如尿毒症和肝肾功能异常等，也是成人发病的高危因素。
发病机制
遗传性髓鞘发育不良
遗传性髓鞘发育不良多的发病机制在于基因突变导致体内无法合成髓鞘发育所的蛋白质，导致髓鞘功能障碍甚至缺失，引发一系列症状。
如肾上腺脑白质营养不良（ALD）是最常见的成年人脑白质营养不良之一[7]，是由于 ABCD1 基因突变，造成相应酶的功能缺失，极长链脂肪酸不能分解，在脑、肾上腺异常沉积，逐渐在成年期发病，引起脑白质脱髓鞘改变和肾上腺的代谢障碍。
而异染性脑白质营养不良（MLD）[6]是由于患儿基因中芳基硫酸酯酶A （ARSA）的基因突变，导致相应酶缺陷，脑内硫酯不能正常分解，沉积于白质、周围神经系统及内脏组织，破坏脑白质结构，导致神经系统脱髓鞘而出现进行性神经系统功能倒退。
获得性髓鞘发育不良
中毒相关脑白质病
主要由于化疗药物、一氧化碳中毒、毒品等引起。
各种毒素导致脑白质弥漫性的脱髓鞘改变，引起神经功能障碍。
感染相关性脑病
可由于莱姆螺旋体、病毒如HIV等引起。
主要通过引起细胞免疫缺陷，累及到中枢神经系统引起脑白质病变。
代谢相关性脑白质病
可由于高血压、肝衰竭、尿毒症、大量饮酒等引起。
可引起脑白质水肿变性，从而引发神经系统症状。
症状
主要症状
婴幼儿、青少年患者常见症状
运动发育落后
是本病最常见的症状，可表现为患儿无法完成同龄正常儿童应有的动作，如抬头、站立、行走等[8]。
青少年时期部分患者可出现功能性运动倒退，如不能胜任以前可以胜任的体育运动等。
活动受限
可表现为走路不稳，易跌倒，行走笨拙乏力，甚至肢体瘫痪，不能自主活动。
肌张力异常
可表现为肌张力增高，触摸肌肉较硬甚至出现抽搐等情况。
也可表现肌张力降低的症状，表现为肢体松软无力。
姿势、反射异常
患儿可表现为俯卧位、仰卧位时的姿势异常以及原始反射消失、减弱或腱反射亢进等。
智力发育异常
可表现为语言发展缓慢，智力发育明显滞后于同龄人、不能胜任目前学习等。
共济失调
神经系统受损后出现的运动笨拙和不协调。表现为步态异常、站立不稳及精细运动困难等。
癫痫发作
表现为突然的神志不清、牙关紧闭、抽搐、肌强直等癫痫表现。
其他症状
还可能有吞咽异常，如饮水呛咳、吞咽困难。视神经萎缩、视力下降等症状出现。
成人患者常见症状
成年人脑白质营养不良的临床表现有别于儿童脑白质营养不良，临床症状可较为轻微，突出表现为不同程度的运动障碍和认知障碍[7]：
运动障碍
可表现为双侧运动受累，多从下肢起病，如双下肢痉挛无法活动即截瘫，但很少出现共济失调，如行走不稳、肢体活动不协调等情况。
晚期可出现球麻痹，即说话困难、吞咽困难、饮水呛咳、排尿异常、记忆力下降等表现。
认知障碍
多表现为行为和情绪异常。记忆力下降、定向障碍相对少见。
精神异常
部分类型患者，如MLD可能出现精神异常如幻觉、情绪不稳定等，进展缓慢，可能被误诊为早发性痴呆或者精神分裂症。
并发症
肺部感染
是较为主要的死亡原因，可由于肌强直、癫痫发作、吞咽困难导致食物反流误吸造成肺部感染，也可能由于无法进食导致免疫力下降引起肺炎。
褥疮
由于脑白质营养不良可能引起肢体瘫痪，患者长期卧床，可能出现受压部位出现褥疮。
双下肢血栓形成
可由于患者长期卧床，下肢不活动，血流缓慢或淤滞引起血栓。
就医
就医科室
神经内科
如出现行走不稳、肌张力增高、认知障碍、运动受限等情况，同时有明确的家族遗传病史，或家中有亲属有类似症状发作，建议及时就医。
儿科
如发现患儿有运动功能倒退、学习能力下降、肌肉僵硬、行走不稳易跌倒、步态笨拙等情况，或有亲属有相似症状或明确遗传病史，建议及时就医。
急诊科
如出现不明原因抽搐、意识丧失等情况，需急诊就诊进行必要救治，并进一步明确病因。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
一旦发现类似症状建议及早就诊，明确诊断，进行合理治疗。
就医前准备好相关病历资料，尤其关注患者家族遗传病史情况、患儿生长发育史。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
什么时候有这些症状的？持续多久了？
有无逐渐出现的运动发育落后的情况？
有无出现走路不稳、行动笨拙、容易摔倒等情况？
有无说话不清楚、学习能力下降等情况？
是否出现过突然意识不清、抽搐、肌肉僵硬、牙关紧闭等情况？
是否出现吞咽困难、饮水呛咳、视力下降等情况？
是否有记忆力减退、情绪异常如出现幻觉、情绪不稳定等情况？
有没有截瘫即无法行走、排尿异常等情况？
病史清单
患者父母是否近亲结婚？
孩子出生前母亲或家族有无患病尤其相关遗传病？
孩子出生时体重多少？有没有早产或脐带绕颈、羊水污染等情况？
之前到医院检查过吗？有没有服药？
孩子平时有没有什么异常行为？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
化验检查：如血乳酸、血氨、丙酮酸、血极长链脂肪酸、尿酮、尿有机酸等。
影像检查：头颅磁共振成像（MRI）、脊髓MRI等。
基因检测结果。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
赖氨肌醇维b12口服液、脑活素等。
诊断
诊断依据
病史
既往有明确家族遗传病史。
孕期有胎儿宫内窘迫、宫内缺氧等情况。
怀孕期间接触烟、酒、毒品、有毒物质、药品等可能诱发胎儿缺血缺氧的因素。
成年人可能有一氧化碳中毒、疫苗接种史、感染、艾滋病、大量饮酒、高血压脑病、尿毒症或者严重的肝功能障碍等病史。
症状
婴幼儿、儿童或者青少年出现运动发育落后于同龄人、肢体的肌张力改变、活动受限、智力发育异常、记忆力减退、语言认知障碍。还可出现间断发作抽搐、痉挛、意识丧失等情况。
成年人可能出现运动障碍，如下肢痉挛、截瘫、记忆减退、幻觉、情绪不稳等表现。
查体
神经系统检查
评估运动有无受限、步态有无异常、肌力、肌张力、腱反射等情况。
肌肉力量：观察是否能完成抬手、坐起、站立、行走等动作，是否需要辅助。部分髓鞘发育不良的患者可能出现肌力减低的情况。
肌肉张力：通过用手感受被动屈伸患者关节阻力情况，了解哪些部位的肌张力发生变化。髓鞘发育不良的患者可能出现肢体肌张力的改变。
腱反射检查：观察敲击肘关节、膝关节的肌腱时上臂、大腿肌肉收缩情况。髓鞘发育不良患者可能出现腱反射的消失。
语言障碍评估
通过让患者复述完整句子，或主动说出完整句子，或阅读等，观察是否能够说话，音量、音调变化是否清楚，是否存在气息音、粗糙音、鼻音化等，评估语言障碍情况。
认知功能检查
可通过常识问答、计算、图片辨认等评估智力水平。
生长发育情况
对于婴幼儿、青少年需要通过身高、体重、营养状况的评估，明确是否有生长发育的异常。
检验检查
实验室检查
包括血清乳酸、丙酮酸、血氨、血极长链脂肪酸、白细胞溶酶体酶活性测定、尿有机酸测定、尿酮测定等。
可以帮助鉴别髓鞘发育不良的不同分型，如对于ALD有一定特异性，可辅助鉴别溶酶体贮积症等疾病。
此项检查在部分髓鞘发育不良亚型如肾上腺脑白质营养不良中有诊断意义，可出现以上指标均升高，尤其血极长链脂肪酸明显升高，提示代谢异常。
注意事项：部分检查指标需要空腹进行，采血前避免剧烈运动，充分休息，婴幼儿避免剧烈哭闹。
影像学检查
磁共振检查（MRI）：包括头颅MRI、脊髓MRI等。
头颅MRI可发现脑白质的早期变化，可发现双侧、对称性融合成片的病灶，多发性病灶通常提示获得性病变。
不同分型可见脑的不同位置出现病变，主要在额部、顶枕部、脑室周围或皮质下。
脊髓MRI[9]：所有怀疑为脑白质营养不良的患者均应至少检查一次脊髓MRI，以明确是否有脊髓受累。本病可能在病情进展期出现脊髓受累。
注意事项：佩戴金属假牙、体内有心脏支架、起搏器等金属物体的患者检查前要咨询医生，确定能否进行检查；对怀疑此疾病的患儿，建议1岁以后评估，间隔半年再评估一次[10]。
电生理检查
视频脑电图(VEEG)：用于疾病早期诊断和预后的参考。
此病主要表现为弥漫性、局限性或是不对称的慢活动，其中出现弥漫性变化可提示脑组织存在程度不一的损伤，会出现阵发性慢波、尖波、综合波等，结合同步视频可以判断是否合并有癫痫发作、惊厥等分型分析。
注意事项：部分患儿可能难以配合，需要家属、监护人协助使患儿保持安静，配合检查。
基因检测
对于有类似症状，同时有较明确家族遗传病史或亲属有相似症状患者，建议完善基因检测检查明确基因突变情况[11]。
目前较明确的基因为：ARSA、ABCD1、FUCA1、PEX等十几种。由于其针对不同亚型，建议配合相应症状及化验检查进行针对性检测。
注意事项：有本病家族者但未发病者，如有婚育计划，应对本人及其配偶进行检测。
鉴别诊断
儿童期发作型精神分裂症
相同点：均在儿童期起病，可出现紧张、幻想、言语紊乱、行为紊乱等精神症状[12]。
不同点：儿童期发作精神分裂症有精神分裂相关家族史，起病急，突然发作，且精神症状为主，可通过化验检查及头颅MRI进行鉴别。
注意缺陷多动障碍（多动症）
相同点：均在儿童起病，可出现注意力不集中，行为多动，情绪冲动，学业障碍等症状[13]。
不同点：多动症患者运动能力基本正常，主要问题在于不能集中注意力，头颅MRI可能正常，无家族遗传病史。
成人多糖体病（APBD）
相同点：此疾病为常染色体隐性遗传，成人发病，可出现行走困难，肌张力异常等，同时有认知困难，不能执行指令[14]。
不同点：多糖体病主要发生在下肢远端，首先出现足踝麻木或者感觉丧失，同时有排尿异常的表现。可通过大脑和脊髓MRI进行鉴别，此外此疾病腓肠肌活检可发现聚葡糖苷沉积成簇。分子遗传学检测显示GBE1基因发生突变。
治疗
治疗目的：改善症状，维持生活能力及生活质量。
治疗原则：早诊早治，早期康复训练及用药。
药物治疗
药物治疗主要通过症状管理来提高生活质量，主要包括以下方面:
抗癫痫药物
如左乙拉西坦、丙戊酸等。
主要目的是用于治疗癫痫发作，控制症状。
注意事项：观察药物疗效,坚持长期服药，禁止突然停药。小剂量开始，1-2周后复诊评估是否增加药物剂量。
肌松药物
如巴氯芬和环苯扎林等。
主要通过中枢神经性肌松作用改善疾病引起的痉挛和肌强直。
局部肌张力障碍严重者还可以局部注射A型肉毒毒素。
注意事项：服药初期可能出现口干、头晕、视物模糊、无力等情况，可观察或遵医嘱减量服用。
调节情绪药物
包括阿米替林和米氮平等。
主要改善疾病引起的焦虑抑郁情绪。
注意事项：遵循嘱用药，及时调整剂量，不可突然停药。
抗炎镇痛药物
患者可能因为肌肉痉挛或者跌倒引起疼痛，可考虑加用抗炎镇痛药物，如塞来昔布等改善疼痛。
注意事项：哮喘、有溃疡病史、阿司匹林过敏等患者慎用此药，可遵照医嘱服用合适剂量。
康复治疗
对于进行药物治疗的患者，尤其婴幼儿，需进行缓慢、循序渐进康复治疗：
增加肌肉力量：可通过锻炼抓握、拉伸四肢、行走训练等，逐渐恢复四肢力量以及精细操作功能。
改善运动障碍：加强患儿主动翻身、爬行等训练。
语言康复：对于语言障碍的患儿，进行适当的语言康复训练，如发音训练及视图训练等。
缓解痉挛：除用药外，可适当按摩四肢肌肉、热敷等放松肌肉。
针对记忆力下降：可通过智力游戏、记忆训练等延缓病情进展或改善记忆。
心理治疗
部分患者可能由于运动能力倒退、学业无法跟上等影响引起心理障碍，需要家人进行心理支持，包括经常沟通、参与互助小组、必要时心理疏导等，维持良好心态。
治疗进展
造血干细胞治疗
干细胞移植[15-17]在治疗髓鞘发育不良上有很大潜力，尤其可在早期延长患者的生存期。
目前研究证实造血干细胞移植仅对部分髓鞘发育不良患者有效，如ALD、MLD、克拉伯病等。
此疗法的有效性和安全性目前尚在探索中，尚未进入临床使用。
基因疗法
Skysona是第一个，也是唯一一个获得监管批准用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的基因疗法。
本治疗在2021年由欧盟批准，2022年9月美国食品药品监督局对其授予了优先审核[18]。
适应人群为18岁以下早期CALD患者。
但也有一定风险，如用后患血液肿瘤的风险增加等。
你可能关注的问题
髓鞘发育不良引发癫痫怎么治疗
髓鞘发育不良引发癫痫可以通过服用抗癫痫药物和手术治疗来进行控制病情。
髓鞘发育不良引起的癫痫，一般属于先天性的改变，常由遗传因素导致髓鞘形成缺陷，出现癫痫症状。患者需要长期使用抗癫痫的药物来控制病情，如卡马西平、奥卡西平等，可有效控制癫痫发作和癫痫症状。
如果药物控制无效的话，可考虑手术治疗，切除脑中部分胼胝体。
髓鞘发育不良引发的癫痫无法治愈，经过正规的治疗，可有效缓解症状。患者应及时到医院就诊和治疗，具体用药请遵医嘱，切勿自行用药。
预后
治愈情况
此疾病大多数患者不能治愈，婴幼儿发病者死亡率较高[19]:
如X-连续肾上腺脑白质营养不良（X-ALD），其儿童脑型多在15岁以内死亡。其肾上腺脊髓神经病型有10%-20%引起脑部受累甚至死亡。
异染型脑白质营养不良（MLD）的晚婴儿型病情最重，多在5岁之前死亡。
白质消融性脑白质病（VWH）也属于常见类型，其5个亚型中的先天性和婴儿型发病后多数均在1-2岁内死亡。
部分获得性髓鞘发育不良的患者，尤其成年人相对症状较轻，经治疗后有治愈可能。
大多数通过积极治疗和康复，可以改善症状，恢复正常生活。
预后因素
发病年龄：一般发病年龄越早预后越差。成年后发病的患者可能与感染、中毒、代谢异常等有关，症状一般相对较轻。
病理类型：髓鞘形成低下型一般较脱髓鞘型病情轻，考虑与脑白质损伤程度低有关。
危害性
此疾病由于多发于新生儿、婴幼儿及青少年，对于生长发育、智力发育、学习及日常生活都有较大影响，严重者可能导致癫痫、瘫痪、甚至死亡，因此危害性较大。
日常
日常管理
饮食管理
患者需补充充足的水分及蛋白质，包括富含维生素B1、B12高的食物，如牛奶、大豆、坚果、鱼肉、牛肉等。
生活管理
患者可进行适当的轻中度功能锻炼，运动中避免跌倒，注意休息，提前做好热身避免意外拉伤。
长期卧床患者注意合理翻身、拍背促进排痰，按摩双下肢，预防肺部感染、褥疮及双下肢血栓形成等。
保持良好的心态，对疾病不要恐惧。症状得到较好控制后，学生可以正常上学。
病情监测
本病症状会逐渐加重，需关注患者的神经症状以及生长及营养状态。
病情恢复期，需注意有无新发的神经系统症状或原有症状的加重，如抽搐、肌强直加重甚至出现截瘫、排尿异常、吞咽困难加重等。
随诊复查
出院后1-2个月内注意复查头颅MRI检查，以明确脑白质营养发育状态情况，并依据复查结果进行下一步的治疗及康复。
必要的检查如血清乳酸、丙酮酸、血氨、血极长链脂肪酸、白细胞溶酶体酶活性测定、尿有机酸测定、尿酮测定等建议每3个月复查一次。
头颅MRI检查建议每半年复查一次。
预防
本病主要的发生既包括遗传因素，也包括孕期和出生后因素。重视产检，降低孕期风险因素是重要的预防方法。
有家族史者：孕期补充营养，定期产检，如产检结果羊水检查发现基因或染色体异常，考虑有髓鞘发育不良，则在医生建议下需考虑终止妊娠[19]。
母亲在孕期有不良习惯者：严禁吸烟、饮酒，保持良好生活习惯，规律作息，保障充足睡眠。
母亲为高龄产妇或有宫内缺氧、早产等高危因素者：保持心情愉悦，心情不要紧张及焦虑，保持良好心态，适当活动，定期产检，随时监测胎儿情况，合理饮食。
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最新修订时间：2023.04.09 10:15
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