他汀类药物

概述

定义

他汀类药物又叫做羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，作用是抑制肝细胞内胆固醇的合成。

规范性地使用他汀类药物，有助于防治动脉粥样硬化、冠心病以及缺血性脑卒中等^[1-4]。

分类

常见他汀类药物的分类

按照是否亲脂性分类

常见他汀类药物的分类

类型	常见药物
水溶性他汀类药物	普伐他汀、瑞舒伐他汀
脂溶性他汀类药物	洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀
脂水双溶性他汀	阿托伐他汀、氟伐他汀^[5]

适用情况

他汀类药物主要用于Ⅱa和Ⅱb型高脂蛋白血症的治疗，包括杂合子家族性高胆固醇血症和其他原发性高胆固醇血症（如多基因高胆固醇血症）。

也可用于遗传性家族性高脂血症引起的混合性高胆固醇血症和高三酰甘油血症。

他汀类药物还可用于动脉粥样硬化、冠心病以及缺血性脑卒中的防治^[1-4]。

药理作用

调血脂作用

他汀类药物调血脂的药理作用是一致的，即通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而使得肝细胞合成胆固醇受到阻碍，从而达到减少内源性胆固醇生成的作用。

通过负反馈调节机制，他汀类药物可使肝细胞表面低密度脂蛋白受体代偿性的合成增加或活性增强，使低密度脂蛋白被大量的摄取然后代谢为胆汁酸排出体外，降低低密度脂蛋白水平。

低密度脂蛋白降低以后，还会引起极低密度脂蛋白的代谢加快，使极低密度脂蛋白水平也会出现下降。

肾保护作用

他汀类药物一方面可以通过降低胆固醇，纠正脂代谢异常引起的慢性肾损害，可以通过抗细胞增殖、抗炎、免疫抑制以及抗骨质疏松等作用，达到减轻肾损害，保护肾功能的作用。

其他作用

他汀类药物可以改善血管内皮的功能，提高血管内皮细胞对扩血管物质的反应性，从而有利于降压药的效果发挥。

他汀类药物可以降低血浆C反应蛋白水平，从而减轻身体的慢性炎症状态，减轻动脉粥样硬化。

他汀类药物还可以通过抑制血小板的聚集和提高纤溶蛋白酶活性，发挥抗血栓的作用。

他汀类药物可以清除氧自由基，发挥抗氧化作用，从而可以降低氧化型的低密度脂蛋白，具有稳定动脉粥样斑块的作用。

他汀类药物还可以减少动脉血管壁的巨噬细胞、泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化的斑块稳定和缩小，有助于抗动脉粥样硬化^[1-4]。

药物联用

他汀类药物的联合用药，多是由一种他汀类药物与其他机制不同的调脂药物合用，一般他汀类药物之间不联合使用。

他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）联合使用，可以产生更好的协同作用，得到更好的降血脂效果。

他汀类药物与胆汁酸结合树脂类药物（如考来烯胺）联合使用，则可以使血清的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低的效果得到增强。

他汀类药物与贝特类联合使用，能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇水平，还可以使得高密度脂蛋白胆固醇升高，使心脑血管疾病的风险得到明显降低。但需要注意也会增加肌病发生的概率。

他汀类药物或烟酸联合使用，可以使总胆固醇降低的效应增强。但需要注意也会增加肌病发生的概率。

他汀类药物与ω-3脂肪酸联合使用，可以治疗混合型的高脂血症，而且不良反应不会增加，但ω-3脂肪酸不可以大量长期使用^[1-4]。

用药禁忌

他汀类药物有多种，其用药禁忌会有所不同，以下是各类药物的主要禁忌情况。具体药物的禁忌情况请查阅相关说明书。

禁用情况

洛伐他汀：过敏者禁用，活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者、孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。

辛伐他汀：过敏者禁用，活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者、孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。

普伐他汀：对本品或本品中任何成分有过敏症既往史的患者，活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者、孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。

氟伐他汀：对本品或本品中任何成分有过敏症既往史的患者禁用。活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者、孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。

阿托伐他汀：对本品或本品中任何成分有过敏症既往史的患者禁用。活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者、孕妇、哺乳期妇女、10岁以下儿童禁用。

瑞舒伐他汀：

对本品或本品中任何成分有过敏症既往史的患者禁用。

活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者禁用。

严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用。

肌病患者禁用。

同时使用环孢素的患者禁用。

患有罕见的遗传性半乳糖不耐受者禁用。

乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者禁用。

孕妇禁用。

哺乳期妇女禁用。

儿童禁用。

匹伐他汀：对本制剂成分有既往过敏史的患者、重症肝病患者或胆道闭塞的患者、正服用环孢菌素的患者、孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用^[6-12]。

慎用情况

洛伐他汀：对本品或者其他他汀类药物过敏者慎用。

辛伐他汀：饮用大量酒精者、既往有肝脏病史者慎用。

普伐他汀：

近期患过肝病者慎用。

提示有肝病者慎用。

酗酒者慎用。

有严重肝损害或者严重肝损害既往史的患者慎用。

有严重肾损害或严重肾损害既往史的患者慎用。

正在服用贝特类药物（如苯扎贝特）、免疫抑制剂（如环孢素）者慎用。

氟伐他汀：

肾脏损伤者慎用。

甲状腺功能减退者慎用。

遗传性肌病的家族史或个人史者慎用。

既往使用他汀或贝特类药物的肌毒性史者慎用。

酗酒者慎用。

脓毒血症患者慎用。

低血压患者慎用。

创伤患者慎用。

需要进行大型手术者慎用。

重度代谢障碍患者慎用。

内分泌疾病或电解质紊乱者慎用。

未控制的癫痫患者慎用。

高龄患者(＞70岁)慎用。

阿托伐他汀：过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者、老年人群应慎用。

瑞舒伐他汀：

肾功能损害者慎用。

甲状腺功能减退者慎用。

本人或家族史中有遗传性肌肉疾病者慎用。

既往有其它HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史者慎用。

酒精滥用者慎用。

年龄>70岁的患者慎用。

可能发生血药浓度升高的情况者慎用。

同时使用贝特类者慎用。

匹伐他汀：

肝病患者或有既往史的患者慎用。

酒精中毒者慎用。

肾病患者或有既往史的患者慎用。

正在服用贝特类药物（苯扎贝特等）、烟酸的患者慎用。

甲状腺功能减退症患者慎用。

遗传性肌疾病（肌营养障碍等）或有家族史患者慎用。

药物性肌障碍的既往史患者慎用。

老年患者慎用^[6-12]。

特殊人群用药

孕妇：禁用，因为可能会对胎儿有不利影响。

哺乳期女性：禁用，因为他汀类药物会进入乳汁，影响婴幼儿健康。

儿童：

除阿托伐他汀外的他汀类药物禁用，因为他汀类药物在儿童中的研究有限，可能会影响儿童健康。

10岁以下儿童，慎用阿托伐他汀，因为研究数据有限。

阿托伐他汀钙的安全性和有效性已在一些10岁至17岁的杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者身上得到确认，在这些人群可以使用阿托伐他汀。

老人：需根据肝肾功能的状况，合理调整他汀类药物的剂量^[9]。

不良反应

常见不良反应的表现

洛伐他汀

常见的不良反应为胃肠道不适、腹泻、胀气，其他还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。

偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。

少见的不良反应有阳痿、失眠。

辛伐他汀

常见不良反应（发生率≥1%）为腹痛、便秘、腹胀；发生率0.5%～0.9%的不良反应是疲乏无力和头痛。

临床观察、上市后应用报道的不良反应包括：恶心，腹泻、皮疹、消化不良、皮肤瘙痒、脱发、眩晕、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血等。

普伐他汀

常见不良反应主要有皮疹、腹泻、胃部不适等。

还要注意可能会出现以下重大不良反应。

横纹肌溶解症：表现为肌肉痛、乏力、血尿等。

肝功能障碍：表现为黄疸等。

血小板减少：表现为出血、紫癜。

间质性肺炎：表现为发热、咳嗽、呼吸困难等。

肌病：肌肉疼痛、压痛等；周围神经疾病等。

氟伐他汀

恶心、腹痛、消化不良等胃肠道不适；疼痛、失眠等精神、神经系统异常；血肌酸激酶升高、血氨基转移酶升高等检查结果异常。

阿托伐他汀

鼻咽炎、关节痛、腹泻、四肢痛和泌尿道感染，消化不良、恶心、骨骼肌疼痛、肌肉痉挛、肌痛、失眠、咽喉痛。

瑞舒伐他汀

常见糖尿病、头痛、头晕、便秘、恶心、腹痛、肌痛。偶见皮肤瘙痒、皮疹和荨麻疹。

匹伐他汀

腹痛、皮疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。

还要注意可能会出现以下重大不良反应。

横纹肌溶解症：表现为肌肉痛、乏力、血尿等。

肝功能障碍：表现为黄疸等。

血小板减少：表现为出血、紫癜。

间质性肺炎：表现为发热、咳嗽、呼吸困难等。

肌病：肌肉疼痛、压痛等；免疫性坏死性肌病（发生率不明）等^[6-12]。

注意事项

不良相互作用

洛伐他汀

洛伐他汀与口服抗凝药需谨慎合用，可能会导致凝血功能异常。

洛伐他汀与免疫抑制剂如环孢素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、达那唑、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、胺碘酮、地尔硫䓬、吉非罗齐、烟酸等要谨慎合用，因为可能导致肌病风险升高。

洛伐他汀与考来替泊、考来烯胺联用时，应在服用后2至4小时后服用洛伐他汀。

禁止与人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂合用，包括洛匹那韦、达芦那韦、沙奎那韦、阿扎那韦、利托那韦、波普瑞韦、替拉瑞韦等。

辛伐他汀

禁止与四氢酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。

禁止与人免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂合用，如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦等。

一般情况下应避免与贝特类或烟酸类药物同时应用，因为可能导致肌病风险升高。

正在接受胺碘酮、氨氯地平或雷诺嗪治疗的患者，服用辛伐他汀的每日剂量不能超过20mg，因为可能导致肌病风险升高。

联合应用维拉帕米、地尔硫䓬或决奈达隆的患者，辛伐他汀的剂量不应超过每天10mg。

要避免与环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素以及奈法唑酮等CYP3A4的强抑制剂联合使用，因为可能导致肌病风险升高。

与香豆素类衍生物联合使用时，要经常测量凝血酶原时间，最好是定期检测。

在辛伐他汀治疗期间，应避免饮用葡萄柚汁。

普伐他汀

建议普伐他汀不要与烟酸、吉非贝齐、红霉素等联合使用，以免引发肌病。

同时服用克拉霉素者应降低普伐他汀的用量，不超过每日40mg，因为可能导致肌病风险升高。

普伐他汀与考来烯胺、考来替泊联合使用时，应该在后二者服用前一小时或者服用四小时后再服用。

普伐他汀与环孢素联合使用时，最大剂量为每日20mg，因为可能导致肌病风险升高。

普伐他汀要谨慎与秋水仙碱联合使用。

氟伐他汀

氟伐他汀和苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特或烟酸要谨慎联用，因为可能导致肌病风险升高。

氟伐他汀和氟康唑、环孢素要谨慎联用。

氟伐他汀要在树脂类药物如考来烯胺服用后至少4小时再服用，因为可能导致肌病风险升高。

氟伐他汀要谨慎与秋水仙碱联合使用。

在使用华法林和其他香豆素类衍生物的患者中，在氟伐他汀开始，结束和调整剂量的时候，建议密切监测凝血酶原时间。

阿托伐他汀

应用克拉霉素的患者，建议阿托伐他汀每日剂量不超过20mg，阿托伐他汀钙用量>20mg时应谨慎使用。

对于使用替拉那韦+利托那韦或格来瑞韦+匹仑司韦或特拉匹韦的患者，应避免联合应用阿托伐他汀钙。

使用洛匹那韦+利托那韦或西咪匹韦治疗的患者，应使用最低必要剂量的阿托伐他汀钙。

对于使用沙奎那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦治疗或依巴司韦+格佐普韦的患者，阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过20mg。

对于服用奈非那韦或波西普韦的患者，阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过40mg，并建议进行密切的临床监测。

应用伊曲康唑的患者，建议阿托伐他汀每日剂量不超过20mg，阿托伐他汀钙用量>20mg时应谨慎使用。

阿托伐他汀钙与环孢素应避免联合应用。

阿托伐他汀钙与吉非罗齐应避免联合应用。

当与贝特类药物进行联合应用时，阿托伐他汀钙的服用应谨慎。

阿托伐他汀钙与烟酸进行联合应用时，应考虑减低阿托伐他汀钙的服用剂量。

阿托伐他汀与秋水仙碱进行联合处方时应谨慎。

瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀禁用于同时接受环孢素治疗的患者。

瑞舒伐他汀与秋水仙碱合用要谨慎。

不推荐瑞舒伐他汀与夫西地酸合用。如果可能，建议暂时停止瑞舒伐他汀治疗。

不建议瑞舒伐他汀与吉非贝齐合用。

匹伐他汀

匹伐他汀禁止与环孢素联合使用。

匹伐他汀要谨慎与贝特类药物、盐酸、考来烯胺、红霉素、利福平联合使用^[6-12]。

药物使用中的注意事项

服用他汀类药物期间，要尽量避免吃西柚或饮用西柚汁，尤其是大量饮用更要避免，否则会加大引发肌病和肝损伤的可能。

用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸激酶。

应用本品时血氨基转移酶可能增高，有肝病史者服用本品还应定期监测肝功能。

用药期间出现弥漫性肌痛、肌肉压痛或软弱等疑为肌病症状和/或磷酸肌酸激酶显著增高，应停止用药。

治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎、胰腺炎表现时，应停用本品。

患者发生疑似间质性肺疾病时，应中止他汀类药物治疗。

应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。

洛伐他汀：本品仅有中度降低甘油三酯作用，故不适用于以高甘油三酯异常为主（即高脂血症I、IV和V型）的患者。纯合子家族性高胆固醇血症患者，可能由于缺乏功能性LDL受体，服用本品似更易出现血清转氨酶的升高。肾功能不全时，本品剂量应减少。

辛伐他汀：如果转氨酶升高只是一过性的，没有其他身体不适，也没有达到正常值的3倍，可不用中断治疗。辛伐他汀只有中等程序降低甘油三酯的效果，因此不适合治疗以甘油三酯升高为主的异常情况（如Ⅰ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血症）。

普伐他汀：如果必须进行系统性夫西地酸的治疗，则需要在治疗期间以及夫西地酸停药后七天内停用普伐他汀。

匹伐他汀。

用前必须进行充分检查，确认患有高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症后再考虑使用本制剂。

在与贝特类药物不得不联合使用时，应定期实施肾功能检查，如发现自觉症状（如肌肉疼痛、乏力感）、CK（CPK）上升、血及尿肌红蛋白升高以及血清肌酐升高等肾功能恶化的情况，应立刻停止使用匹伐他汀钙。

服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药^[6-12]。

其他

无论是高胆固醇血症还是混合性高脂血症，饮食调整是首要的治疗手段，另外需要配合增加锻炼、控制体重，比任何药物都更有效。

洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀：在睡前或晚餐时服用较好。

氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀：可在一天之中任何时间服用，对于降脂效果都是相同的^[6-12]。

参考文献

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Toth PP, Banach M. Statins: Then and Now. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019 Jan-Mar;15(1):23-31. doi: 10.14797/mdcj-15-1-23. PMID: 31049146; PMCID: PMC6489607.

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辛伐他汀药品说明书（国药准字H20060813、H20010749、H20000635等）.

[8]

普伐他汀药品说明书（国药准字H20080673、H20040100）.

[9]

氟伐他汀药品说明书（国药准字H20090179、H20070168）.

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阿托伐他汀药品说明书（国药准字H20120021、H20051984、H2020358等）.